紫杉醇等化疗药物会促进癌细胞产生“邪恶”外泌体

文章作者:管理一号 | 2019-01-15
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原标题:《天然》子刊:化疗促进癌症搬运又一实锤!紫杉醇等化疗药物会促进癌细胞发生“凶恶”外泌体,长途改造肺部微环境,促进乳腺癌肺搬运

现在的肿瘤医治里,化疗无疑是十分重要的一部分。无论是术后的辅佐化疗仍是术前的新辅佐化疗,都为我们打败肿瘤出了一份力。

但是,一些化疗药物,在杀死癌细胞的一起,还会促进癌细胞的搬运。比如17年的时分,George Karagiannis等发现,紫杉醇会增加肿瘤搬运微环境而促进乳腺癌搬运[1]。一个月后,Tsonwin Hai发现,除了协助癌细胞逃出原发灶,紫杉醇还能直接效果在肺部,改动肺部微环境,协助癌细胞在肺部定植[2]。

近日,洛桑联邦理工学院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一个紫杉醇促进肿瘤搬运的机制。他们研讨发现,常用的化疗药物紫杉醇和阿霉素,能够促进肿瘤开释外泌体,改动肺中的微环境,促进乳腺癌肺搬运。相关论文发表在Nature Cell Biology上[3]。

 

研讨人员首先验证了一下前人的结果。与之前的研讨一样,紫杉醇医治缩小了乳腺癌模型小鼠的原发肿瘤,但一起也进步了肿瘤肺搬运,增大了搬运瘤的尺寸。不过这次实验中,研讨人员发现,紫杉醇并没有增加小鼠血液循环中出现癌细胞的频率。或许紫杉醇的促搬运效果还有别的机制?

研讨人员把目光转向了外泌体。外泌体是细胞开释的一种脂双层小囊泡,能够带着多种信号分子。肿瘤细胞的外泌体被认为是肿瘤进展和搬运中的要害信使[4],甚至能够协助肿瘤控制健康的组织细胞为其效劳,还能带着PD-L1,长途约束人体的免疫系统。研讨人员猜测,化疗促进肿瘤搬运的效果,或许也和外泌体有关。

研讨人员把紫杉醇医治过的小鼠的肿瘤切了下了,在体外培育,别离出肿瘤发生的外泌体,在小鼠中检测它们对肿瘤定植的影响。果然,紫杉醇处理过的癌细胞发生的外泌体,明显促进了肿瘤细胞在肺中的定植。

紫杉醇(右)明显增加了肺中定植的肿瘤细胞(红色)

进一步的研讨发现,紫杉醇诱导发生的外泌体中的一种蛋白ANXA6 是促进肿瘤搬运的要害!

紫杉醇一方面促进癌细胞发生更多的外泌体,另一方面还经过进步癌细胞内钙离子水平,促进ANXA6进入外泌体。而未经紫杉醇处理的癌细胞发生的外泌体中,没有检测到ANXA6!

带着ANXA6的外泌体被血液运到肺部后,促进肺组织表达趋化因子,招来炎症型单核巨噬细胞。而这些单核巨噬细胞,正是协助乳腺癌搬运的内奸[5]。

研讨人员运用的正是有“基因魔剪”之称的CRISPR/Cas9

为了验证ANXA6的效果,研讨人员敲除了癌细胞中的ANXA6基因。失去了ANXA6后,紫杉醇诱导癌细胞分泌的外泌体,不再具有促进肿瘤搬运的效果了。而阻断单核巨噬细胞的促搬运功能也相同能够阻止化疗诱导的肿瘤搬运。

在乳腺癌患者的血液中,研讨人员也发现了带着ANXA6的外泌体!

在6名接受阿霉素+环磷酰胺和紫杉醇序贯新辅佐化疗的患者中,有5人在化疗后血液中外泌体里的ANXA6水平上升了。而到了新辅佐化疗结束时,她们的肿瘤得到了部分或彻底地缓解后,血液中外泌体里的ANXA6水平也随着肿瘤的缩小降了下来了。

6名患者血液外泌体中ANXA6水平的改变

此外,研讨人员还发现,紫杉醇诱导发生的肿瘤外泌体,也会对肝脏发生影响。或许它还能促进乳腺癌的肝搬运。不过,由于研讨人员所用的小鼠模型中,原发瘤和肺搬运瘤的生长比肝搬运瘤快得多,没有观察到这些外泌体促进肝搬运的才能。

除了紫杉醇,研讨人员也对另一种常用的化疗药阿霉素进行了研讨。与紫杉醇一样,阿霉素相同能够促进ANXA6进入外泌体,进而促进乳腺癌的肺搬运。

紫杉醇和阿霉素能够说是两种彻底不同的化疗药,它俩都能经过外泌体和ANXA6促进肿瘤的搬运,或许这种化疗促进搬运的效果是广泛存在的。

 

不过研讨人员也指出,这项研讨中并没有探讨各种医治条件下小鼠的生计率,还不清楚这种化疗形成的肿瘤搬运是否会影响模型小鼠的生计时刻。

该研讨的临床团队也表示:“我们的结果不该阻止患者接受新辅佐化疗。正如多项临床实验所显现的,它仍然是许多侵袭性乳腺癌的必不可少的医治方法。”

论文的通讯作者De Palma也认为这项研讨的首要意义在于进步新辅佐化疗的效果和安全性:“各种单核细胞抑制剂已被开发用于临床,能够把它们与新辅佐化疗联合进行实验,以约束外泌体介导的不良副效果。”

期望科学家早日打败癌症。

参考文献:

1。 Karagiannis G S, Pastoriza J M, Wang Y, et al。 Neoadjuvant chemotherapy induces breast cancer metastasis through a TMEM-mediated mechanism[J]。 Science translational medicine, 2017, 9(397): eaan0026。

2。 Chang Y S, Jalgaonkar S P, Middleton J D, et al。 Stress-inducible gene Atf3 in the noncancer host cells contributes to chemotherapy-exacerbated breast cancer metastasis[J]。 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(34): E7159-E7168。

3。 Keklikoglou I, Cianciaruso C, Güç E, et al。 Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models[J]。 Nature Cell Biology, 2018: 1。

4。 Ribas A, Hamid O, Daud A, et al。 Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma[J]。 Jama, 2016, 315(15): 1600-1609。

5。 Qian B Z, Li J, Zhang H, et al。 CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis[J]。 Nature, 2011, 475(7355): 222。

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